Występowanie śródnabłonkowej neoplazji i raka szyjki macicy
Pod względem częstości występowania rak szyjki macicy aktualnie zajmuje w Polsce 6 miejsce wśród nowotworów złośliwych u kobiet, ustępując rakowi piersi, płuc, jelita z odbytnicą, endometrium i jajnika. Według najnowszych danych statystycznych rocznie odnotowuje się na świecie około 530 000 nowych zachorowań na raka szyjki macicy oraz 275 000 zgonów z jego powodu . Na świecie rak szyjki macicy jest jedną z głównych przyczyn zgonów z powodu chorób nowotworowych u kobiet. Szczególnie wysokie współczynniki zachorowalności na ten nowotwór notuje się w krajach Ameryki Południowej i Afryki – 20–50/100 000 (w Mozambiku 50,6/100 000, w Tanzanii 50,9/100 000, w Boliwii 36/100 000). Kraje te cechuje również wysoki współczynnik umieralności wynoszący 20–40/100 000 . W większości, bo w około 80% przypadków, na nowotwór ten zapadają kobiety zamieszkujące kraje rozwijające się. O wiele lepiej pod tym względem przedstawia się sytuacja w krajach europejskich, gdzie zachorowalność najczęściej wynosi mniej niż 10/100 000 (w Finlandi – 4,5/100 000, w Niemczech – 6,9/100 000), a umieralność również nie jest duża, np. w Finlandii jest szacowana na 1,2/100 000, a we Francji 1,8/100 000 . Według danych statystycznych pochodzących z Krajowego Rejestru Nowotworowego w Polsce w 2010 roku na raka szyjki macicy zachorowało 3078 kobiet (współczynnik zachorowalności 11,6/100), a zmarło 1735 kobiet (współczynnik umieralności 5,8/100 000) .
Zmiany przednowotworowe i nowotworowe rozwijają się głównie w obrębie strefy transformacji (transformation zone – TZ) tarczy części pochwowej szyjki macicy. Jest to proces stosunkowo łatwo dostępny do obserwacji kolposkopowo-cytologicznej, co umożliwia prowadzenie badań profilaktycznych mających na celu wykrycie zmian przedrakowych, tj. śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy (cervical intraepithelial neoplasia – CIN) oraz wczesnych postaci raka szyjki macicy tj postaci przedklinicznych, a więc zmian niewidocznych gołym okiem. Fakt wieloetapowego rozwoju raka szyjki macicy, tj. od CIN małego stopnia (CIN 1) poprzez kolejne etapy zaawansowania aż do raka inwazyjnego został potwierdzony licznymi prospektywnymi, wieloośrodkowymi obserwacjami klinicznymi (3,5-7,9).
Średnia wieku kobiet, u których występuje CIN, jest o kilka lat niższa od średniej wieku kobiet chorych na raka inwazyjnego. Zmiany CIN rozwijają się w tym samych obszarach szyjki macicy co rak, a odsetek progresji CIN do raka inwazyjnego koreluje ze stopniem zaawansowania CIN. Kolejnym dowodem na rozwój inwazyjnego raka szyjki na podłożu zmian o charakterze CIN jest fakt, że na jego obrzeżu zwykle spotyka się zmiany o charakterze śródnabłonkowej neoplazji. O ile dane na temat występowania raka szyjki macicy można uważać za zbliżone do rzeczywistych, o tyle te, które dotyczą częstości występowania CIN, są orientacyjne. Szacuje się, że na świecie CIN wykrywa się rocznie u około 40 milionów kobiet, w tym około 30 milionów przypadków to zmiany śródnabłonkowe małego stopnia , a około 10 milionów to zmiany śródnabłonkowe szyjki macicy dużego stopnia obejmujące również raka in situ. Natomiast nowe przypadki raka inwazyjnego szyjki macicy wykrywa się co roku u około pół miliona kobiet. W Polsce, jak w większości krajów na świecie, dotychczas nie prowadzono rejestracji częstości występowania CIN. Jednak na podstawie wyników uzyskanych w ramach Narodowego Populacyjnego Programu Profilaktyki Raka Szyjki Macicy można pośrednio oszacować, że rocznie u Polek rozpoznaje się około 130 000 nowych przypadków CIN, w tym około 90 000 przypadków śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy małego stopnia,oraz 40 000 przypadków zmian o charakterze śródnabłonkowej neoplazji dużego stopnia. Pomijając fakt, że w części przypadków zmiany te są wykrywane w badaniach cytologiczno-kolposkopowych i ulegają samoistnej regresji lub są leczone, to różnice w liczbie stwierdzonych nowych przypadków CIN 1 i raka inwazyjnego dowodzą, iż tylko z części przypadków CIN rozwija się rak inwazyjny szyjki macicy.
Etiopatogeneza śródnabłonkowej neoplazji i raka inwazyjnego szyjki macicy oraz rola wirusów HPV w tym procesie
Blisko 40-letnie badania wykazały, że głównym czynnikiem ryzyka inicjującym proces karcinogenezy w obrębie szyjki macicy jest przewlekła infekcja wirusem ludzkiego brodawczaka o wysokim potencjale onkogennym (high risk human papillomavirus – HR HPV) . Do grupy HR HPV zaliczamy następujące typy wirusa: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 26, 53, 66, 73 i 82 .
Obecność wirusowego DNA jest stwierdzana w ponad 90% przypadków raka szyjki macicy . W opinii noblisty Haralda zur Hausena zakażenie wirusem HPV o wysokim potencjale onkogennym stanowi niezbędny czynnik inicjujący proces karcinogenezy, ale do rozwoju raka inwazyjnego konieczne są jeszcze inne czynniki, które współdziałają z infekcją HPV w procesie karcinogenezy w obrębie tego narządu . Aktualne dane wskazują, że do czynników tych można zaliczyć: wczesne rozpoczęcie współżycia płciowego, częstą zmianę partnerów oraz ich dużą liczbę, dietę ubogą w antyoksydanty, w szczególności ubogą w witaminy A i E, wieloletnie stosowanie antykoncepcji hormonalnej – zwłaszcza w połączeniu z paleniem tytoniu, choroby przebiegające z upośledzeniem odporności, np. zespół nabytego niedoboru odporności, immunosupresję, współistnienie przewlekłych, nawracających infekcji przenoszonych drogą płciową, takich jak chlamydia trachomatis, trichomonas vaginalis, wirus Herpes typ 2 itp. Zapewne istnieją jeszcze inne, dotychczas niepoznane czynniki. W oparciu o dotychczasowe badania wirusologiczne, epidemiologiczne i obserwacje kliniczne można sformułować model procesu karcinogenezy w obrębie szyjki macicy. Model ten należy traktować jako otwarty, który w miarę dalszych badań i obserwacji klinicznych będzie uzupełniany.
Docelowymi komórkami dla wirusa HPV są komórki warstwy bazalnej śluzówki lub skóry, które w sposób ciągły ulegają proliferacji. W przypadku zakażenia o charakterze przejściowym i braku integracji wirusowego DNA z genomem gospodarza w cyklu życiowym wirusa biorą udział produkty wszystkich jego genów.
Aby zainicjować proces karcinogenezy musi dojść do infekcji komórki warstwy bazalnej nabłonka wielowarstwowego płaskiego szyjki macicy wirusem HPV o wysokim potencjale onkogennym, która będzie miała charakter przewlekły. Podczas integracji wirusowego DNA z DNA komórki gospodarza w przypadku infekcji o charakterze przewlekłym dochodzi do rozerwania nici wirusowego DNA, co skutkuje utratą zdolności do kontroli działania jego onkoprotein oraz zwiększoną ich produkcją. Efektem działania wirusowych onkoprotein jest niestabilność genomu, utrata zdolności do regulacji cyklu komórkowego, kumulacja mutacji onkogennych, a w konsekwencji rozwój raka.
Obserwacje kliniczne zachowania się zmian o charakterze śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy
Zmiany o charakterze CIN w dużej części dotyczą kobiet w okresie pełnej aktywności rozrodczej. Postępowanie terapeutyczne powinno zatem uwzględniać zasadę aby w jak najmniejszym stopniu zaburzać proces prokreacji. Liczne obserwacje kliniczne wykazały, że zmiany CIN 1 (uważane za przejaw aktywnej, produktywnej infekcji HPV) są niestabilne, bo w 40% do ponad 60% przypadków ulegają samoistnej remisji, w 9% do około 30% przypadków przy wieloletniej obserwacji utrzymują się jako proces stacjonarny, a tylko w 10–18% ulegają progresji do CIN wyższego stopnia. Zmiany o charakterze CIN 2 także w dużym stopniu, bo w 30% do ponad 40% przypadków ulegają samoistnej remisji, w 3–30% utrzymują się jako zmiany stacjonarne, a u 22–57% kobiet mogą ulec progresji do zmian wyższego stopnia . Jak widać, również w przypadku CIN 2 tendencja do samoistnej spontanicznej regresji jest wyraźnie zaznaczona, jakkolwiek skłonność do progresji tych zmian jest znacząco większa niż CIN 1.
Dane na temat zachowania się CIN 3 są najmniej wiarygodne. W znakomitej większości przypadków kobiety, u których wykryto tak zaawansowane zmiany, bezpośrednio po ustaleniu rozpoznania są poddawane terapii. Wynika to ze względów etycznych, gdyż trudno poddawać je obserwacji, aż rozwinie się u nich rak inwazyjny. Także podawany w literaturze odsetek samoistnej regresji jest mało wiarygodny, gdyż w części przypadków zmiana CIN 3 może zostać usunięta w całości w trakcie pobierania wycinka pod kontrolą kolposkopu do weryfikacji histopatologicznej. Stąd należy się zgodzić z opinią większości autorów, że zmiany CIN 3 powinny być leczone, a ewentualnie zakres i rodzaj zabiegu operacyjnego należy uzależnić od lokalizacji zmiany, jej wielkości, planów prokreacyjnych kobiety oraz możliwości dalszej współpracy z pacjentką, tj. jej gotowości do systematycznej kontroli po leczeniu .
Natomiast pewnym problemem klinicznym są zmiany CIN 1, a zwłaszcza CIN 2. Obserwowany odsetek samoistnej regresji nakazuje prowadzić obserwację kliniczną, wykorzystując w tym celu badanie kolposkopowo-cytologiczne, zwłaszcza u kobiet w okresie prokreacyjnym. Decydując się na takie rozwiązanie, należy uwzględnić stopień pewności, że pacjentka będzie się regularnie zgłaszała na badania kontrolne przynajmniej co 6 miesięcy.
